Salud Dostarmilab, ¿posible solución al cáncer de colon?

Dostarmilab, ¿posible solución al cáncer de colon?

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La publicación en la gaceta científica The New England Journal of Medicine de un artículo en el que se comprobó la remisión completa de todos y cada uno de los casos de cáncer de colon en un conjunto de pacientes tratados con un medicamento llamado dostarlimab ha despertado un enorme interés público. Mas ¿de qué forma debemos interpretar estos datos? Primeramente, hay que señalar que no es un fármaco nuevo, puesto que está autorizado desde abril de dos mil veintiuno para el tratamiento, en monoterapia y en ciertas circunstancias, de pacientes adultas con cáncer de endometrio. El dostarlimab es un medicamento que pertenece al conjunto de los llamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Consiste, técnicamente, en un mAb –anticuerpo monoclonal humanizado del isotipo IgG4– capaz de unirse a unos receptores de las células T de la inmunidad, llamados PD-1, y bloquear la unión a estos de sus ligandos endógenos (PD-L1/2), las substancias naturales que sintetiza nuestro organismo para unirse a esos receptores. Esto es, se trata de eludir la unión del ligando al receptor, por el hecho de que causa una inhibición de la actividad de las células T: frena su proliferación, la producción de citoquinas y la actividad citotóxica, o sea, su capacidad de destruir otras células. Por consiguiente, el dostarlimab potencia las contestaciones de las células T y aumenta la reacción inmunitaria antitumoral, como se ha constatado en la minoración del desarrollo tumoral en ratones singénicos (con genes idénticos). ¿Qué son los inhibidores de puntos de control inmunitario? (ICI) Los ICI podrían considerarse como un género de inmunoterapia pasiva que facilita y mejora la contestación inmunitaria existente del organismo. Hoy día, existen dos familias de ICI, con diferente mecanismo y sitio de acción: los anti-CTLA-cuatro y los anti-PD/PD-L1/2. El dostarlimab pertenece a esta última. Cuando las células T son estimuladas por un antígeno –una substancia extraña al organismo–, expresan en su superficie unas moléculas PD (receptores de muerte programada) que evitan una sobreactivación del sistema inmunológico. Mas cuando sus ligandos (PD-L1/2), expresados frecuentemente por células dendríticas o macrófagos, se unen a ellos, se genera una señal de desactivación. Exactamente, este fenómeno tiene sitio en múltiples tumores que expresan en su superficie grandes cantidades de PD-L1/2, lo que les deja escapar al control del sistema inmunológico y proseguir su proliferación. Se puede decir que la evasión de la vigilancia inmunitaria desempeña un papel esencial en la carcinogénesis, proceso por el que las células normales se convierten en cancerosas. Los inhibidores de PD-1 y dos (nivolumab, pembrolizumab y dostarlimab) o los inhibidores de PD-L1/2 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) actúan sobre las células T y bloquean las proteínas de puntos de control. Es así como estimulan la contestación inmune, al dejar que las células T destrocen las células cancerosas. Este efecto en diferentes géneros de cáncer ha motivado la busca, en los últimos tiempos, de más puntos de control inmunitarios potenciales como objetivo Manifestaciones del cáncer colorrectal El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer género de tumor más prevalente y el segundo en concepto de mortalidad en el mundo entero. En España, la incidencia estimada es de cuarenta y tres trescientos noventa y ocho casos: veintiocho setecientos seis tumores de colon y catorce seiscientos sesenta y cuatro de recto en dos mil veintidos. Alrededor del veinticinco por ciento de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el instante del diagnóstico, y una tercera parte de las personas con enfermedad limitada en un inicio desarrollarán metástasis con posterioridad. Esto explica las altas tasas de mortalidad notificadas para los tumores colorrectales. El CCR es una enfermedad muy heterogénea. Un subgrupo genético bien descrito son los tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos errados o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR o MSI-H por sus iniciales en inglés, respectivamente). Suponen el quince por ciento de todos y cada uno de los pacientes con CCR y el cuatro por ciento de los enfermos con CCR mestastásico. Existen dos formas de cáncer colorrectal MSI-H. El primero consiste en el tipo hereditario, ocasionado por la deficiencia del sistema MMR debido a una mutación de los genes MMR. Predispone al síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico, el cáncer de colon hereditario más habitual. El segundo es la manera ocasional, que está relacionada con una inactivación epigenética de exactamente la misma vía. Esto es, las modificaciones genéticas se desarrollan al azar durante la vida, y no están asociadas a factores hereditarios. El síndrome de Lynch aumenta el peligro de otros géneros de cáncer y tiene implicaciones para los familiares de los perjudicados. Por este motivo, estos pacientes precisan vigilancia continuada, al tiempo que sus familiares han de ser evaluados precautoriamente para la detección de dMMR. ICI y cáncer colorrectal dMMR Los ICI han transformado el tratamiento de este subtipo de cáncer, como de otros tumores sólidos con dMMR, al generar contestaciones durables que extienden la supervivencia de los pacientes. El primer fármaco de este género probado en pacientes con CCR dMMR fue el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab. Confirmó una supervivencia libre de progresión significativamente mayor y con menos efectos desfavorables que la quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CCR metastásico. Dostarlimab y cáncer colorrectal dMMR El dostarlimab asimismo es evaluado en ensayos clínicos de fase II en pacientes con CCR dMMR. Han sido publicados los resultados del ensayo NCT04165772, en el que se administró quinientos mg, cada tres semanas y a lo largo de seis meses, a personas en estadio II o III. Los criterios primordiales de valoración fueron la contestación clínica completa (ausencia de patentiza del tumor en el examen clínico, endoscópico o por imagen) en doce meses tras terminar el tratamiento con dostarlimab o la contestación patológica completa (ausencia de lesión tumoral tras examinar el tejido bajo el microscopio) tras la finalización de tal tratamiento, con o sin quimiorradioterapia. No obstante, la muestra de este estudio fue muy pequeña: de tan solo doce pacientes. En todo caso, la remisión fue completa en todas y cada una de las personas y el tumor fue indetectable a través de examen físico, endoscopia y técnicas de diagnóstico por imagen (PET y resonancia imantada). La eficiencia y la seguridad de dostarlimab se están valorando en el ensayo clínico GARNET (NCT02715284). Incluye a mujeres con tumores sólidos dMMR avanzados, y uno de los subgrupos está integrado por pacientes con tumores mayoritariamente gastrointestinales. En el caso de los pacientes con cáncer colorrectal (ciento cuarenta y cuatro), el porcentaje de contestación objetiva confirmada es del treinta y seis con dos por ciento y se avisaron efectos desfavorables graves relacionados con el tratamiento en el ocho con tres por ciento . El más usual fue el incremento de la lipasa, una enzima pancreática, si bien solo dos pacientes debieron interrumpir la inmunoterapia debido a dichas reacciones. Otros ensayos clínicos en curso, como el NCT02817633, el NCT03250832 o el NCT05239546, están examinando asimismo el beneficio de dostarlimab en este contexto. Seguridad de los ICI y el dostarlimab Los efectos desfavorables de los ICI son totalmente diferentes a los observados con la quimioterapia . Los más frecuentes están relacionados con perturbaciones de la inmunidad, incluyendo los efectos autoinmunitarios. De las dos familias de agentes ICI, los síntomas gastrointestinales semejan ser más frecuentes con los inhibidores CTLA-cuatro, al paso que las manifestaciones pulmonares o tiroideas pueden aparecer más a menudo con los inhibidores PD-1. Los inconvenientes hepáticos son menos comunes y se presentan con frecuencias prácticamente afines en los dos géneros de medicamentos. Noticias Relacionadas estandar No Ignacio Melero Bermejo. Catedrático de inmunología de la Universidad de Navarra «Los tumores tienen mecanismos que les resguardan del sistema inmunitario» R. Ibarra estandar No Francia aconseja a sus ciudadanos limitar el consumo de charcutería a ciento cincuenta gramos por peligro de cáncer ABC Generalmente, los efectos secundarios más usuales para los dos géneros de compuestos son los síntomas cutáneos . Resaltan el prurito o el vitíligo, que hay que abordar con un tratamiento concreto inicial y seguir con esteroides orales. Respecto al dostarlimab, en las quinientos quince pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes que participaron en el estudio GARNET, incluyendo las pacientes con cánceres colorretales, las reacciones desfavorables más usuales (con una prevalencia superior al diez por ciento ) fueron la anemia (veinticinco,6 por ciento ), náuseas (veinticinco por ciento ), diarrea (veintidos con cinco por ciento ), vómitos (dieciocho con cuatro por ciento ), artralgia o dolor de articulaciones (trece con ocho por ciento ), prurito (once con cinco por ciento ), erupción cutánea (once con uno por ciento ), fiebre (diez,5 por ciento ) e hipotiroidismo (diez,1 por ciento ). Se generaron reacciones desfavorables graves en el ocho con siete por ciento de las pacientes, la mayor parte de ellas relacionadas con el sistema inmunitario. El tratamiento con dostarlimab tuvo que ser suspendido permanentemente debido a los efectos secundarios en diecisiete pacientes (tres,3 por ciento de la muestra). Conclusión: es precisa más patentiza clínica Los resultados publicados por The New England Journal of Medicine pueden parecer espectaculares y está claro que nos hallamos con una forma nueva de abordar el tratamiento de los enfermos con CCR . No obstante, el reducido tamaño de la muestra analizada (doce personas) es una restricción fundamental y se requiere su confirmación en una serie mayor de pacientes. Código Desktop Imagen para móvil, amp y app Código móvil Código AMP Código APP Lo verdaderamente revolucionario sería que los enfermos con este género de cáncer colorrectal se puedan tratar solamente con inmunoterapia ya antes de la cirugía. En los casos en los que la contestación fuera completa, sencillamente debería hacerse un seguimiento y si, tras dos o 3 años, no hay recidivas (reaparición del tumor tras un periodo aproximadamente largo de ausencia de enfermedad), podríamos estimar que la enfermedad estaría curada, sin precisar cirugía, radioterapia o quimioterapia. Mas para confirmar esta hipótesis resulta necesario estudiar la eficiencia del dostarlimab en una muestra de pacientes considerablemente mayor y hacer un seguimiento más largo de exactamente los mismos. Y, sobre todo, cotejar los resultados con los tratamientos convencionales: radioterapia, quimioterapia y cirugía. Si bien los resultados del estudio son realmente positivos, el nivel de patentiza preciso aún no se ha alcanzado. SOBRE EL AUTOR Francisco López-mUÑOZ Maestro Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela

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