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Este pez abre la puerta a una terapia génica que repara el corazón un infarto

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Si cualquier día los humanos van a ser capaces de regenerar tejidos dañados de la misma manera que lo hacen los lagartos y los peces, va a ser preciso un control preciso de la expresión génica en el tiempo y en el espacio; en caso contrario, podríamos terminar con células azarosas medrando por todos lados o con una nueva una parte del cuerpo que jamás deja de medrar. Esto es, detener el proceso es tan esencial como comenzarlo. Ahora, un equipo de científicos de la Universidad de Duke (EE.UU.) que estudia de qué forma otros animales regeneran tejidos dañados ha dado un paso esencial cara el control de por lo menos parte de la maquinaria regenerativa con ese género de precisión. Los científicos emplearon los mecanismos de los que se sirve el pez zebra para arreglar los daños sufridos por su corazón, conjuntados con los vectores virales empleados para la terapia génica en humanos. Nueva Relacionada estandar No Una nueva terapia génica a la carta logra tratar la epilepsia en ratones C. G. La investigación abre una vía para tratar este trastorno en pacientes que no responden a los fármacos anticonvulsivos Tal como especifiquen en un artículo en «Cell Stem Cell» , los estudiosos prueban la capacidad de supervisar la actividad génica como contestación a una lesión, limitándola a una zona concreta del tejido y a lo largo de una ventana temporal definida, en vez de estar de manera continua activa en todo el órgano. Para esto tomaron prestado un segmento de ADN de pez al que llaman TREE, elemento potenciador de la regeneración tisular. Los TREE son una familia de potenciadores génicos incluidos en el genoma que se hacen cargo de advertir una lesión y orquestar la actividad de los genes relacionados con la reparación para la reconstrucción en un sitio concreto. Estos potenciadores asimismo pueden detener la actividad de los genes conforme se completa la cicatrización. Estos elementos reguladores se han encontrado en moscas de la fruta, vermes y ratones, como en el pez zebra. «Probablemente asimismo los tengamos», asevera Ken Poss, Catedrático de Biología Regenerativa de la Capacitad de Medicina de Duke, que descubrió la regeneración cardiaca en el pez zebra hace dos décadas y la ha estudiado desde ese momento. «Pero nos resulta más simple localizarlos en el pez zebra y preguntarnos si marchan en los mamíferos». De unos mil nucleótidos de longitud, estas secuencias potenciadoras están erizadas de sitios de reconocimiento a fin de que diferentes factores y estímulos se adhieran y cambien la actividad de los genes. «No sabemos realmente bien de qué manera lo hacen ni a qué responden realmente», explica Poss. Los diferentes géneros de células de un animal asimismo tienen diferentes géneros de potenciadores. «Algunos de ellos responden en múltiples tejidos, que son los que usamos acá. Mas cuando concretamos la regeneración de la medula espinal o las aletas de los peces, conseguimos secuencias diferentes. Puede haber decenas y decenas de miles y miles de estos géneros de potenciadores en el genoma humano», agrega. Como primer paso de este proyecto de 6 años, los estudiosos incorporaron múltiples tipos diferentes de TREEs de pez zebra a los genomas de ratones embrionarios. Usando un marcador perceptible para señalar la actividad de los genes, verificaron que más o menos la mitad de los potenciadores funcionaban conforme lo previsto y volvían azul el tejido cuando y donde advertían lesiones tisulares en los mamíferos transgénicos. Ahora, desearon saber si podían agregar selectivamente los elementos potenciadores en un ratón adulto usando el virus adenoasociado, una herramienta familiar de terapia génica para introducir secuencias génicas en las células. El virus introducía ADN con un potenciador en todos y cada uno de los tejidos, mas la esperanza era que los TREE solo se activasen como contestación a una lesión. Una serie de ensayos con ratones infartados probaron que los virus que contenían un TREE podían infundirse una semana ya antes de la lesión y que el potenciador entraba en acción cuando advertía la lesión. Mas descubrieron que asimismo funcionaba cuando se introducía en el animal uno o un par de días tras el infarto. «Los 3 TREE que probamos podían ser eficientes si se administraban un día o aun más tras la lesión, ya que aún podían dirigir la expresión a la lesión», asevera Poss. «¿Este procedimiento de administración de un TREE y un gen nos va a permitir regentar una carga molecular en el sitio y el instante convenientes? Hemos comprobado que sí en ratones», asevera Poss. Asimismo liberaron por vía viral un TREE y un gen marcador fluorescente en cerdos, que tienen un corazón mucho mayor y una frecuencia cardiaca más similar a la humana. Infundieron virus en los corazones de los cerdos por medio de las arterias coronarias tarde o temprano de un infarto y, nuevamente, el marcador solo relució en el sitio de la lesión. Ahora, para revisar si este sistema podía arreglar verdaderamente el daño, en vez de limitarse a advertir el daño y activar un gen que alumbra el tejido, administraron una forma hiperactivada de YAP, un potente gen de desarrollo tisular implicado en el cáncer. La cuestión clave era saber si este «martillo verdaderamente potente», capaz de desbocar la división celular, podría emplearse solo en el instante y sitio convenientes. El tratamiento hizo que las células musculares empezaran a dividirse y que el corazón del ratón volviese a marchar Usaron un YAP mutado controlado por un TREE para poder ver si podían lograr un desarrollo seguro del músculo tras un infarto en ratones. «El TREE activó un YAP mutado a lo largo de unas semanas, solo en el sitio de la lesión, y después eliminó su expresión de forma natural», explica Poss. El tratamiento hizo que las células musculares empezaran a dividirse y que el corazón del ratón volviese a marchar prácticamente con normalidad tras múltiples semanas, si bien no sin ciertas cicatrices. «No sería deseable expresar YAP a máximo rendimiento, ya que puede crear problemas como un desarrollo excesivo, mas lo que descubrimos es que podíamos dirigirlo», explica Poss. «Todo el animal recibe la terapia génica, mas la carga YAP solo se expresa a niveles medibles cuando y donde se lesiona el corazón», agrega. «Creemos que podemos usar estos métodos para supervisar los genes en un instante y un espacio ciertos, y eso incluye apagarlos». La próxima labor de los estudiosos va a ser entender mejor qué moléculas se unen a los potenciadores , qué controla sus funciones y dónde se encuentran ubicados en el genoma humano, aparte de progresar su capacidad de orientación. «Lo esencial son estos elementos de control», asevera Poss. «El pez zebra tiene en buena medida exactamente los mismos genes que , mas su capacidad para regenerar el corazón depende de de qué forma controle esos genes tras una lesión masiva».

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