Identifican los 'saboteadores moleculares' de la inmunoterapia en cáncerSalud 

Identifican los 'saboteadores moleculares' de la inmunoterapia en cáncer

Los medicamentos de inmunoterapia, los inhibidores del punto de control, han revolucionado el tratamiento del cáncer: muchos pacientes con cánceres no tratables experimentan remisiones en un largo plazo. Desgraciadamnete la mayor parte de los pacientes no responden a estos fármacos, que además de esto marchan mucho mejor en ciertos géneros de cáncer que en otros. ¿Las causas? Ahora, los estudiosos de UC San Francisco (EE.UU.) han identificado un fenómeno sorprendente que puede explicar por qué razón muchos géneros de cáncer no responden a estos fármacos, y sugiere nuevas estrategias para desatar el sistema inmunológico contra las enfermedades.

«En el mejor escenario, como el melanoma, solo del veinte por ciento al treinta por ciento de los pacientes responden a estos inhibidores, al paso que en otros casos, como el cáncer de próstata, solo hay una tasa de contestación de un solo dígito», asevera Robert Blelloch, autor primordial del estudio publicado en «Cell».

En el tejido tumoral, la proteína llamada PD-L1 marcha como una «capa de invisibilidad»: al enseñar el PD-L1 en sus superficies, las células cancerosas se resguardan de los ataques del sistema inmunitario. Ciertas inmunoterapias más triunfantes marchan al interferir con PD-L1 o bien con su receptor, PD-1, que radica en las células inmunitarias. Cuando se bloquea la interacción entre el PD-L1 y el PD-1, los cánceres pierden su capacidad de ocultarse del sistema inmunológico y se vuelven frágiles a los ataques inmunitarios anticancerígenos.

Una razón por la que ciertos tumores pueden ser resistentes a estos tratamientos es que no generan PD-L1, lo que significa los inhibidores de los puntos de control no pueden actuar. Los científicos han probado que la proteína PD-L1 está presente en niveles bajos, o bien absolutamente ausente, en las células tumorales de los pacientes con cáncer de próstata, lo que podría explicar su resistencia a la terapia.

La mayor parte de los pacientes no responden a estos fármacos, que además de esto marchan mucho mejor en ciertos géneros de cáncer que en otros

Mas en este estuio, el conjunto de Blelloch sugiere una solución muy, muy diferente a este rompecabezas. Los estudiosos han visti que PD-L1 es producido en masa por estos tumores mas que, en vez de enseñar la proteína en su superficie, las células cancerosas exportan PD-L1 en molecular cargueros conocidos como exosomas. Estos exosomas llenos de PD-L1 afloran de las células cancerosas y viajan a través del sistema linfático o bien del torrente sanguíneo a los ganglios linfáticos, los sitios donde se activan las células inmunitarias para resguardar el cuerpo. Allá, las proteínas PD-L1 actúan como saboteadores moleculares itinerantes, desarmando a distancia las células inmunitarias y eludiendo que encuentren tumores para montar una ofensiva contra el cáncer.

Entonces, en vez de detener la contestación inmunitaria en la superficie del tumor, el PD-L1 exosómico puede inhibir las células inmunitarias aun antes que lleguen allá. Y en contraste a la PD-L1 que se halla en la superficie del tumor, la PD-L1 exosomal, por razones poco claras, es resistente a los inhibidores de los puntos de control existentes.

«La relevancia de este es de forma inmediata evidente», asevera Mauro Poggio, autor primordial del nuevo estudio. «Actualmente en la clínica, no hay fármacos libres que sean capaces de contrarrestar el poder destructor de la PD-L1 exosomal, con lo que entender la biología de la PD-L1 exosomal es el paso inicial esencial que podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes».

Tijeras moleculares
En un experimento complementario, exactamente las mismas células cancerosas editadas por las tijereas moleculares -CRISPR- se transplantaron a ratones sanos, seguidas de manera inmediata por una serie de inyecciones de exosomas que portaban PD-L1. Inútiles de generar exosomas, las células cancerosas editadas por CRISPR deberían haber sido víctimas del sistema inmunológico. En cambio, los exosomas inyectados pudieron anular la contestación inmune en nombre del cáncer, lo que dejó que las células cancerosas deficientes en exosomas formaran tumores.

Para descubrir de qué forma la PD-L1 exosomal estaba interfiriendo con el sistema inmunológico, inspeccionaron los ganglios linfáticos de ratones que recibieron células cancerosas editadas por CRISPR o bien no adulteradas. Los ratones que recibieron las células editadas mostraron una mayor proliferación de células inmunitarias y tenían un mayor número de células inmunitarias activadas en sus nódulos linfáticos, los centros de comando central del sistema inmunitario.

Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como ‘vacuna’ contra la resistencia inmune

«Estos datos sugieren un enfoque terapéutico novedoso, donde la eliminación de la liberación de PD-L1 en exosomas, así sea solo o bien en combinación con los inhibidores actuales del punto de control, podría superar la resistencia en una enorme fracción de pacientes en nuestros días resistentes al tratamiento con Los inhibidores del punto de control solo», comenta Blelloch.

Y añade: «Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como ‘vacuna’ contra la resistencia inmune». En un resultado sorprendente, los estudiosos descubrieron que podían emplear células cancerosas deficientes en exosomas editadas por CRISPR para inducir una contestación inmune contra el cáncer dirigida a los tumores que generalmente resisten los ataques inmunitarios.

«Se precisa descubrir considerablemente más sobre la función de la PD-L1 en el cáncer -concluye Poggio-. Solo rascamos la superficie de lo que podría ser un nuevo mecanismo que, si se bloquea, tiene el potencial de eliminar muchos tumores beligerantes que en nuestros días no responden al tratamiento».

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