El inmunólogo Ignacio Melero Bermejo es uno de los mayores especialistas en inmunoterapia experimental del cáncer. El codirector del Servicio de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra e estudioso del CIMA piensa que «nos hallamos en el origen del principio» de las aplicaciones de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. ¿Se puede decir que la inmunoterapia ha cumplido las esperanzas despertadas cuando se presentó? Diría que, como afirmó [Winston] Churchill, que aquello no fue el final, ni tan siquiera el principio del final. Seguramente es el origen del principio. Comenzamos a ver que, seguramente, podríamos explotar al sistema inmunitario del paciente para tratar el cáncer. Y esto era el prólogo de ser capaces de fortalecer aun más esta actividad y lograr una mayor eficiencia. De forma sorprendente se vio que la inhibición del sistema inmunitario que está mediado por dos proteínas, PDL1 y PD1, que interactúan entre sí, es fundamental en un porcentaje de pacientes. La visión que tenemos ahora es que hay agentes que actúan sobre otras dianas y que seguramente refrenan mejor al sistema inmunitario. Además de esto, hay otras estrategias de inmunoterapia en fase de desarrollo clínico y creemos que se pueden conjuntar entre sí de modo sinérgico. Se hace es mucha investigación para introducir genéticamente en los CAR-T nuevas moléculas que hacen que se activen mejor Dicho esto, no lograremos sanar a un alto porcentaje de pacientes hasta el momento en que ciertas de esas combinaciones sinérgicas sean muy potentes. También, asimismo vamos a lograr sanar a más pacientes conforme apliquemos los tratamientos de inmunoterapia de forma más temprana en los pacientes con estadios más precoces del cáncer; por poner un ejemplo, usándolo en torno a la cirugía antes que el cirujano extraiga un tumor que, de entrada, no tiene metástasis, el uso de la inmunoterapia previene o evita la recidiva tanto local como de enfermedad a distancia. Esto supone una revolución enorme. Por poner un ejemplo, hemos visto que en una serie de cincuenta y uno pacientes con hepatocarcinoma avanzado tratados con una combinación de inmunoterapia que comenzamos a usar de modo vanguardista hace seis o siete años se ha conseguido que el veintinueve por ciento de los pacientes esté vivo sesenta meses tras empezar el tratamiento. Esto evidentemente sería inaudito en tiempos en los que era residente o estudiante de Medicina; ahora bien, aún tenemos un setenta y uno por ciento de pacientes que muere por causa de la enfermedad. Y esta situación se repite en muchas enfermedades como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico, etc. Esta es la barrera siguiente que debemos romper. Mas soy muy optimista por múltiples razones: la inmunoterapia del cáncer ha atraído mucho talento al campo. Ahora, hay tanta actividad de investigación preclínica traslacional y clínica temprana que consideramos que seguro que alguna de esas ideas, y prácticamente todas son buenísimas, se plasmará en un efecto terapéutico enteramente más potente del que observamos ahora. ¿Y el tratamiento a la carta con células CAR-T? La terapia celular con células T-CART asimismo está consiguiendo resultados sin precedentes en ciertos géneros de leucemias, linfomas y del mieloma múltiple. Y todo esto meridianamente es una revolución en marcha. ¿Hasta dónde podemos llegar? Solo lo puede decir el futuro y es realmente difícil pronosticarlo, mas como digo, soy optimista y considero que en una situación del final del éxito del tratamiento del cáncer estamos en el final del principio. ¿De qué manera podemos explicar que la inmunoterapia sea eficiente en ciertos tumores y en otros no haya dado resultados? Creemos que existen algunas razones. La primera, y más esencial, es que los tumores son un nido de mecanismos inmunosupresores que son muy potentes. Por servirnos de un ejemplo, la expresión de PDL 1. Mas no solo esa. Sino existen muchos mecanismos auxiliares, y cuando dichos mecanismos están en marcha y son potentes, la intervención sencillamente bloqueando PD1 o PDL1 no tiene un efecto terapéutico. En consecuencia, los tumores tienen mecanismos redundantes que les resguardan del sistema inmunitario y seguramente no podríamos bloquear todos. Además de esto, hay tumores que tienen mucha pobreza antigénica. Esto es, a fin de que un tumor lo sea debe tener mutaciones, secuencias de sus proteínas que no están en el organismo y solo están en el tumor, lo que se llama neoantígenos. Mas existen algunos que tienen poquísimos neoantígenos y, en consecuencia, son difícilmente perceptibles para los mecanismos de reconocimiento del sistema inmunitario. Y, además de esto, seguramente hay razones que aún no comprendemos y que no conocemos, y eso es lo que hace exactamente emocionante este campo. Y es que seguramente aún ignoramos más de lo que conocemos, y la única forma de enfrentarse a ello es a través de investigación incisiva desde modelos experimentales pasando por la investigación clínica temprana sobre muestras de pacientes hasta ensayos clínicos. Las terapias celulares con CAR-T marchan en los cánceres hematológicos, mas no en los sólidos. ¿Existe alguna razón para esto? Hay bastantes razones. Una de ellas es la accesibilidad de las células del sistema inmunitario que pueden tener la capacidad de reconocer y matar a los tumores. El tráfico de las células del sistema inmunitario a los tumores sólidos es meridianamente peor. Además de esto, las leucemias y linfomas tienen una serie de señales que hacen singularmente simple la activación de estas células con capacidad de matar, y que, artificialmente, reconocen a todas y cada una de las células del organismo. Entonces hay otro inconveniente y es que es realmente difícil localizar dianas antigénicas en el tumor, proteínas expresadas o presentes en la membrana de las células tumorales en tumores y que no estén en órganos o sistemas vitales, de tal modo que dejen abonar el costo de destruir el tejido normal a cambio de lograr una contestación potente en el tumor. Finalmente, en este sentido, lo que se hace es mucha investigación para introducir genéticamente en los CAR-T nuevas moléculas que hacen que se activen mejor a fin de que se puedan soslayar ciertos de estos obstáculos. En este sentido, hay mucha investigación dirigida a localizar la forma de lograr soslayar esos obstáculos. Ciertas de estas estrategias, por servirnos de un ejemplo, pasan por la administración de las células CAR-T de forma repetida. No obstante, hoy por hoy aún los resultados en tumores sólidos son pobres. Una de las demandas para optimar estos tratamientos son los biomarcadores para saber dónde aplicar adecuadamente la terapia. ¿Es este uno de los mayores frenos para la inmunoterapia? No solo precisamos marcadores para saber quién va a contestar y beneficiarse del tratamiento, sino nos afirmen quién no va a contestar. Y es fundamental, cuando menos por 3 razones. Primero para poder orientar los ensayos clínicos en los que probar nuevos tratamientos. La segunda razón es para eludir los efectos desfavorables. Mas hay tercera razón social y económica, y es que los tratamientos son una opción alternativa hoy por hoy muy costosa y recaen sobre las arcas públicas. Todo ello aumenta la necesidad de localizar biomarcadores. Tenemos ciertos, mas hoy por hoy no son satisfactorios. Anteriormente congreso americano de oncología (ASCO) se presentaron datos sobre un tratamiento de cáncer de colon que consiguió una resultado sorprendente Este es un artículo inusual. Hay un subgrupo, que aproximadamente es un cuarto de los pacientes con cáncer de colon, en los que la maquinaria de reparación del ADN de las células tumorales está deteriorada, de tal forma que amontonan mutaciones a un ritmo mareante por el hecho de que no son capaces de arreglar las perturbaciones del ADN y, por lo tanto, amontonan muchos antígenos potenciales. Es un subgrupo de cáncer de colon que llamamos cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites. Es pronto para saber si este va a ser el mejor tratamiento libre para los pacientes con este género de cáncer de colon. La forma de descubrirlo es hacer ensayos aleatorizados. Nueva Relacionada estandar No Primer estudio que prueba que la inmunoterapia mejora la supervivencia en el peor cáncer de mama Esther Armora Incorporar este tratamiento a la quimioterapia de primera línea mejora un veintisiete por ciento la supervivencia global de las pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado La vacuna para el cáncer jamás acaba por venir. ¿Cuál es la actual situación? Volviendo a refererir a Churchill, es que las vacunas en inmunoterapia han ido de descalabro en descalabro mas ojalá lleguen a la victoria final. Hoy ya sabemos que los antígenos que más importan en la contestación inmunitaria antitumoral son los neoantígenos que son individuales de cada tumor, mas que no son compartidos entre muchos pacientes, con lo que hay que hacer vacunas personalizadas. La compañía que seguramente nos ha salvado, que ha sido Biotech con sus vacuna ARN, hacen vacunas de ARN de neoantígenos que suponen un reto biotecnológico. En combinación con los inhibidores de punto de control, semeja que tienen un efecto muy potente.